三个毛头小子正在自拍他们号称“世界上最酷最疯狂”的搞笑视频短片“靶心”。看到互联网上频繁暴增的点击量，三人动心不已，着手筹备一部大项目——一部世界上最危险的影片，他们叫它《电影43》。当他们键入“电影43”到一个私人服务器的时候，发现了禁止视频。随即而来的《电影43》的播放列表，不仅让三人瞠目结舌，更足以让你在这十二个独立又相互关联的故事中，惊喜交加。

　　查理（金•凯瑞 饰）是一名善良的巡警，他的妻子与别人偷情生下三个儿子后与情人私奔了。可是查理仍把三个儿子视为己出，儿子们也十分尊敬这个老爸。镇上的人们都欺负查理的善良，终于隐藏在查理体内的另一个狠角色——阿庆出现了。阿庆与查理截然不同，他到处捣乱，到处生事。                                                                    　　警方为查理检查，发现他患上了精神分裂，需要用药物治疗。这时查理要护送美女伊莲（芮妮•齐薇格 饰）回去纽约，可是伊莲的前老板狄克所做的不法事情被举报了，他认为举报者就是伊莲，于是狄克买通了警察等人，誓要杀死伊莲。                                                                    　　伊莲求助与查理，于是两人还有阿庆一起开展了一段亡命之旅。查理的药却丢在了旅馆里，于是一路上查理与阿庆毫无预兆的更换着，更复杂的是查理与阿庆都爱上了伊莲，查理与阿庆争风吃醋，争斗不断。而警察与狄克一直穷追不舍查理他们……

　　《阿呆与阿瓜2》讲述了夏利得知自己竟然已经做了父亲，于是与莱特一起踏上一段“寻子之旅”。事实上，那个孩子是一个女儿，这个女儿魅力十足，足以抚慰莱特那可怜的缺少亲情已久的内心。

罗伊·克里斯玛特（金·凯瑞饰）与好友哈里·邓恩（杰夫·丹尼尔斯）是一对蠢哥们。二人不仅智商不高，还找不到工作。一次，罗伊得到一个临时工作，驱车送摩登女郎玛丽·斯旺森（劳恩·霍利饰）去飞机场。罗伊对玛丽一见钟情，怎奈二人身份悬殊。玛丽登上飞机，罗伊发现玛丽遗忘了一个皮箱在飞机场候机厅。于是，为了追求真爱，罗伊决定和哈里一起驾车，向玛丽提到的飞机目的地驶去，他不仅要将皮箱归还，更要追求玛丽。可是皮箱似乎没有这么简单，一伙匪徒盯上了皮箱，试图将罗伊等人置于死地，怎奈罗伊智商不同寻常，阴差阳错地躲过灾难。两个蠢蛋，能否达到他们的目的地。一段傻傻的开心之旅就此展开。

　　前保龄球手洛伊（Woody Harrelson伍迪•哈里森 饰）早年风光无限，曾经在1979年拿过俄亥俄州保龄球比赛的冠军。但是他的荣耀急转直下，在一次重要比赛中，他被对手厄尼（Bill Murray 比尔•默瑞 饰）陷害，失去了宝贵的右手。在此后的十七年里，他只能戴着假手，做保龄球器材生意糊口。
　　偶然的机会洛伊认识了阿米什人艾什米尔（兰迪•奎德 Randy Quaid 饰），这个羞涩的大男孩身上蕴藏的保龄球天赋令洛伊欣喜不已。他决定将艾什米尔训练成一流的保龄球手，参加一年一度的冠军赛，为自己报仇……

　　泰德（本•斯蒂勒 饰）在十三年前认识了美丽的玛丽（卡梅隆•迪亚茨 饰）。当时他是个平凡的男孩，爱上的是众人的梦中情人玛丽，玛丽也因为泰德挺身而出救了玛丽患有精神病哥哥沃伦而对他产生了好感。可是因为阴差阳错，两人之间的恋情无法继续发展。
　　泰德从未忘记过玛丽，即使当今他已个有名作家。终于他在朋友的建议下雇私家侦探帕特（马特•狄龙 饰）寻找玛丽。帕特很快在迈阿密找到了玛丽，她依然美丽，身为外科整形医生的她为了照顾哥哥，仍孑然一人。帕特见到美女便会神魂颠倒，他深深的被玛丽吸引了。他决定要欺骗泰德说如今的玛丽变得潦倒贫穷，风采不再，希望借此能让泰德退出。帕特也不忘不择手段的追求玛丽，就在他即将得手的时候，真相还是被泰德知道了。
　　前往迈阿密的路上，泰德遇到一名变态杀人犯，泰德竟然被误以为是杀人凶手。同样的阴差阳错，他也在真凶落网的时候重遇了玛丽……

两个营销鬼才推出了一款名为Balls Up的新型安全套：能把丁丁和蛋都包起来，被认为很适配世界杯，于是该产品成为了2025年巴西世界杯官方合作伙伴。两人去了世界杯决赛，却不慎搅黄了巴西队的进球，成为全国公敌，因此踏上了更疯狂的逃亡之旅。

托尼（维果·莫腾森 Viggo Mortensen 饰）是一个吊儿郎当游手好闲的混混，在一家夜总会做侍者。这间夜总会因故要停业几个月，可托尼所要支付的房租和生活费不会因此取消，所以他的当务之急是去寻找另一份工作来填补这几个月的空缺。在这个节骨眼上，一位名叫唐雪莉（马赫沙拉·阿里 Mahershala Ali 饰）的黑人钢琴家提出雇佣托尼。 唐雪莉即将开始为期八个星期的南下巡回演出，可是，那个时候南方对黑人的歧视非常的严重，于是托尼便成为了唐雪莉的司机兼保镖。一路上，两人迥异的性格使得他们之间产生了很多的矛盾，与此同时，唐雪莉在南方所遭受的种种不公平的对待也让托尼对种族歧视感到深恶痛绝。

劳德米尔克召集大家。

弗兰克（比尔·默瑞 Bill Murray 饰）是一个普通的动物园管理人，某一天，他误食了一枚被猴子啃过的苹果，一种名叫瑞克斯（劳伦斯·菲什伯恩 Laurence Fishburne 配音）的病毒就这样来到了弗兰克的体内。同样是在这里，存在着一只名为奥兹（克里斯·洛克 Chris Rock 配音）的白血球，这是一只特立独行的白血球，它并不满足于平庸的日常，而是想要活出精彩，活出新意。